这一年的秋天，宋理宗急命贾似道为枢密使兼两淮宣抚大使，开始指挥前线作战。
次年正月，又加封贾似道为京西、湖南、湖北、四川宣抚大使，督江西、两广人马，实际上就是把三个战场的军事重任和指挥大权全部交给了贾似道。
蒙哥大军一开始势如破竹，连克数城，但在进攻合州，也就是有名的钓鱼城时，却遭遇顽强抵抗。
在1259年二月一直打到七月，蒙古军日夜猛攻，伤亡惨重，钓鱼城却依然固若金汤。蒙哥一怒之下，亲临阵前督师，不料身中流矢，于七月末暴卒于军营中。
九月，忽必烈兵至长江北面的黄陂，正欲渡江，亲王穆哥从合州遣使带来了蒙哥的死讯，并敦请他立刻北还以维系朝野人心。
忽必烈说：“吾奉命南来，岂可无功遽还！”
遂下令渡江，次日开始围攻鄂州。
战报传至临安，朝廷震恐。
官家立刻传诏，于军中任命贾似道为右丞相兼枢密使，其余一切职务依旧，让贾似道火速进驻汉阳、驰援鄂州。
十月，贾似道进入危城督师，亲自指挥鄂州保卫战。
这一战打得比较有戏剧性……
蒙古军依恃其强大的战斗力，连攻半个多月，鄂州城却纹丝不动。
忽必烈见久攻不克，便改变战略，命部将挖掘地道。
但是这个时空挖掘地道，很容易让守军知道的，因为地下水位过高，不能挖太深，而且劳动工具还简陋之极，工作速度上不来啊。
贾似道看准了他们坑道作业的方向，下令士兵修筑木栅栏，一夜之间就好像在城内又筑起了一座“夹城”。
当蒙古军从地道潜入城中，发现自己钻进了死胡同，成了瓮中之鳖！
当时，贾似道挥舞着闪闪发亮的宝剑，得意扬扬地说：“当某是蠢物？挖地道的蠢笨办法，竟然也敢使用出来？给某捅杀、射杀之！”
蒙古军派进去的精兵，在胡同里毫无抵抗能力，全部被杀光了……
忽必烈闻报，仰天长叹：“吾安得如似道者用之！”
两人还惺惺相惜上了。
这场战役打到十一月，鄂州守军的伤亡已经超过13000人，而蒙古军也在鄂州城外抛下了不计其数的尸体
。忽必烈身边的将领纷纷发牢骚，说这都是因为听从士人的建议，在此前的战争中禁止对攻陷的城池进行屠城，才使宋人敢于顽强抵抗。
忽必烈闻言大怒，说：“彼守城者只一士人贾制置，汝十万众不能胜，杀人数月不能拔，汝辈之罪也，岂士人之罪乎？”
随后，南路蒙古军在兀良哈台的统率下于十一月中旬进抵湖南，开始猛攻潭州，从南面对临安造成了新的威胁。
朝廷又急命救火队员贾似道前往黄州组织南面战场的防御。
与此同时，贾似道接到合州王坚遣使送来的蒙哥死讯。
一接到这个消息，贾似道意识到结束这场战争的机会来了。
他立刻派遣秘使宋京前往蒙古军大营，在口头上承诺，以南宋向蒙古“岁奉银、绢各二十万”的条件让忽必烈退兵。
事有凑巧，同一天忽必烈也接到了他妃子的急信，称留守和林的阿里不哥已经夺取了对朝廷的控制权，随时有可能继承汗位。
忽必烈遂决定撤兵，派遣使臣赵璧入鄂州与宋京进一步谈判。由于忽必烈归心似箭，所以特意叮嘱赵璧说：汝登城，必视吾旗，旗动，速归可也。
赵璧登城后，急欲见到贾似道，希望能迫使他答应更多的和议条件，诸如“称臣”和“割江为界”等，但其时贾似道人已在黄州，赵璧仅与宋京交谈几句后便发现蒙古军即将拔营的信号，遂无奈地扔下一句，俟它日复议之，然后匆匆随军北还。
至此，鄂州与潭州相继解围，历时百余日的鄂州保卫战以蒙古撤军、南宋坚守阵地而结束。
贾似道当即向朝廷上表：“诸路大捷，鄂围始解，江汉肃清。宗社危而复安，实万世无疆之休！”
宋理宗皇帝大喜过望，立刻宣旨命贾似道以少傅、右丞相的职衔回朝接受嘉奖。
贾似道回到临安后，天子命百官郊迎犒劳，备极荣宠，并且赏赐给他大量金帛；其余有功将士亦皆论功行赏。
对于天子给予的封赏和殊荣，贾似道是当之无愧的。在整个鄂州保卫战中，他以宰辅之身深入一线战场，自始至终与鄂州军民一起浴血奋战，不但尽了人臣应尽的职责，而且表现出了一个主帅应该具有的勇气、智谋和才干。
对此，作为敌军主帅的忽必烈对贾似道的那两句评价便是最好的证明。
然而这场战争的尾声却有一个小小的瑕疵，那就是让人喋喋不休的“鄂州和议”事件。
其本质就是小流氓在大强盗毫无收获的离开时，给一个面子了，让他走的时候有些许好看，但凡混过江湖的人都心里明镜一般表示明白，但是正人君子不干了。
好像就算真给了大强盗二十万贯钱以后，就怎么样似的；好像二十万贯钱很多似的。
但是小流氓真没有想到，堂堂大强盗头子真不要逼脸了，还真派出使臣来找他讨要！
当时贾似道就火了，你不要逼脸，某就耍流氓！
他把那个使臣郝经给关起来，二十万贯钱，某家里有，妈蛋的，就不给你，给个面子你当真的了……
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