大隈上任之后的第一件任务是处理所谓的 “浦上教徒问题。”自幕府成立以来，都严禁在日本传播基督教。庆应3年6月，长崎奉行所逮捕了68名基督教徒并且将其判罪。西方诸国对此非常不满，提出强烈的抗议。弄得幕府焦头烂额。这就是所谓的浦上教徒事件。 幕府倒台之后，“浦上教徒问题”成为诸多幕府遗留的外交公案中最紧迫的一件。西方各国借着抗议浦上教徒事件，意图插手日本内政。因此公开要求新政府给这些日本基督徒平反。这件事情让新政府相当困扰。成为当时诸多外交问题中最棘手的一件。于是大隈做为事务局判事奉命去谈判此事。谈判地点设在东本愿寺的大堂。当时诸国中抗 议最厉者是英国驻日公使帕克斯 (Sir Harry Smith Parkes)。 帕克斯自恃英国强大，骄横跋扈，在以往与幕府的谈判中都以大喝一声开场。结果幕府方的代表总是被这一声大喝吓倒，往往胆气自落，同意在不平等条约上签字。这回与大隈谈判时也毫不示弱，谈判开始时，帕克斯大喝一声，恫吓大隈道说：“我不与大隈这种身份极低之辈谈判。”当时年满31岁的大隈年轻气盛，在众国公使和同僚面前以洪亮的声音反驳道： “如果阁下不愿意跟奉天皇御名而成立的新政府的代表交涉的话，直接就把您的抗议文书收回去吧！”见惯了奴颜婢膝的日本人的帕克斯大吃一惊，从而不敢小瞧大隈。接下来大隈和各国公使展开了长达6小时的辩论。精通基督教史和各国公法的大隈，在维护日本主权的问题上寸步不让，对于各国想借机干涉日本内政的企图一一予以驳斥。以雄辩击败了所有对手。打破了西方国家企图干涉日本内政的阴谋，有效维护了日本的独立和民族利益。大隈的激情雄辩折服了列国公使，在接下来的谈判中列国均放弃干涉打算。这是大隈做为明治时期著名政治家和改革者首次崭露头角。由于在东本愿寺谈判中功勋卓著，大隈被委任兼职会计官副知事。
“大隈君对清国海军的情况了解得如此清楚，是不是认为，现在帝国可以同清国开战？”伊藤博文的一句话结束了大隈重信回想自己光辉历程的思绪，将他拉回到了现实中来。
“和清国开战？伊藤君，你发疯了么？”大隈重信惊讶的看着伊藤博文，大声问道，“清国虽然腐朽，但却仍是强大的国家，日本的国力虽然有了显著的增长，但比起清国来，还差得很远，怎么可以轻易的和清国开战？”
“可刚刚您还把清国海军说得那么不堪，大隈君，”伊藤博文紧盯着大隈重信的眼睛，“这很容易给我一种这样的印象，那就是现在的日本，完全可以挑战清国，为自身谋取利益。”
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